Η προτεσταντική Μεταρρύθμιση του 16ου αι. συνέδεε τη μεταρρύθμιση της Εκκλησίας κυρίως με την απόρριψη του παπικού θεσμού και της σχολαστικής θεολογίας, τα οποία όμως απέρριπτε για διαφορετικούς λόγους και η Ορθόδοξη Εκκλησία. Ωστόσο, κατά την περίοδο της Μεταρρυθμίσεως δεν υπήρχαν οι αναγκαίες προϋποθέσεις για την επικοινωνία των μεταρρυθμιστών (Λουθήρου, Καλβίνου, Ζβιγγλίου κ.ά.) με την εμπερίστατη Ορθόδοξη Εκκλησία, όπως είχε γίνει πριν από έναν αιώνα με τη μεταρρυθμιστική σύνοδο της Βασιλείας (1431-1449).

Η πρώτη επικοινωνία έγινε μετά την αποκρυστάλλωση της διασπάσεως του Χριστιανικού κόσμου της Δύσεως (Ειρήνη της Αυγούστας, 1555), όταν ο οικουμενικός πατριάρχης Ιωάσαφ Β΄ (1555-1565) απέστειλε στη Βιττεμβέργη τον θεσσαλονικέα διάκονο Δημήτριο Μυσό, ο οποίος είχε επαφές με τους ηγέτες της Μεταρρυθμίσεως και κατά την επιστροφή του μετέφερε στον πατριάρχη μία φιλόφρονη επιστολή του θεωρητικού της Μεταρρυθμίσεως Φιλίππου Μελάγχθονα και το κείμενο της «Αυγουσταίας Ομολογίας» (Confessio Augustana). Στην επικοινωνία αυτή δεν δόθηκε συνέχεια, γιατί ήταν προφανές το υφιστάμενο θεολογικό χάσμα.

Η αλληλογραφία όμως του οικουμενικού πατριάρχη Ιερεμία Β΄ (1572-1579, 1580-1584, 1586-1595) με τους Προτεστάντες καθηγητές της Τυβίγγης Μαρτίνο Κρούσιο και Ιάκωβο Ανδρέου άνοιξε μία πρώτη μορφή θεολογικού διαλόγου της Ορθοδοξίας με τον Προτεσταντισμό. Ο πατριάρχης απέστειλε τις «Αποκρίσεις» του στους καθηγητές της Τυβίγγης με την «Αναίρεσιν» της Αυγουσταίας Ομολογίας, οι οποίες είχαν συνταχθεί με τη συμβολή του Ιωάννη Ζυγομαλά, του Λεονάρδου Μινδονίου και άλλων Ορθοδόξων λογίων και αντέκρουαν τις αντίθετες προς την Ορθόδοξη παράδοση προτεσταντικές θέσεις. Η ανταπόκριση αυτή δεν πρέπει να θεωρηθεί άσχετη προς τη σταδιακή ανάπτυξη της προτεσταντικής προπαγάνδας μεταξύ των Ορθοδόξων των χωρών, στις οποίες διείσδυσε η Μεταρρύθμιση (Πολωνία, Λιθουανία κ.λπ.). Άλλωστε, η ανάπτυξη της προτεσταντικής προπαγάνδας στην Ανατολή υποστηρίχθηκε από τους Προτεστάντες ηγεμόνες της Δύσεως και έγινε αισθητή κατά τον 17ο αι. Σε όλες σχεδόν τις Ορθόδοξες Εκκλησίες.

Η καλβινίζουσα Ομολογία πίστεως του οικουμενικού πατριάρχη Κυρίλλου Λουκάρεως (1620-1638), ο οποίος πολέμησε με πάθος την ουνιτική προπαγάνδα και πέτυχε την επιστροφή των Ιερών Προσκυνημάτων στους Ορθοδόξους (1634), προκάλεσε τη γενικότερη αντίδραση των Ορθοδόξων. Το 1638 συγκλήθηκε η σύνοδος της Κωνσταντινουπόλεως, η οποία καθαίρεσε τον Κύριλλο Λούκαρι και καταδίκασε την καλβινίζουσα ομολογία πίστεως.

Η καταδίκη της Ομολογίας ανανεώθηκε από νέα σύνοδο της Κωνσταντινουπόλεως (1642) και από τη σύνοδο του Ιασίου (1642), χωρίς να γίνεται ειδικότερη αναφορά στο όνομα του συντάκτη της, ενώ η σύνοδος των Ιεροσολύμων (1672) καταδίκασε μεν την ομολογία ως αιρετική, αλλά παρατήρησε ότι ο Κύριλλος Λούκαρις την είχε αποκηρύξει.

Η κινητοποίηση του συνοδικού συστήματος για την καταδίκη της καλβινίζουσας Ομολογίας πίστεως δεν είναι άσχετη προς την ανάπτυξη της προτεσταντικής προπαγάνδας μεταξύ των Ορθοδόξων. Υπό την έννοια αυτή, ο λόγιος μητροπολίτης Κιέβου Πέτρος Μογίλας έγραψε «Ομολογία της Ορθοδόξου πίστεως», η οποία διορθώθηκε από τον Μελέτιο Συρίγο και εγκρίθηκε από τους πατριάρχες της Ανατολής για να δημοσιευθεί (1667) με σκοπό την ενίσχυση του Ορθοδόξου φρονήματος έναντι τόσο της προτεσταντικής, όσο και της ρωμαιοκαθολικής προπαγάνδας.

Οι ανωτέρω συνοδικές αποφάσεις προσδιόρισαν και τα εκκλησιαστικά κριτήρια των μελλοντικών σχέσεων της Ορθοδοξίας με τον Προτεσταντισμό, Πράγματι, η σύνοδος της Κωνσταντινουπόλεως (1691) καταδίκασε τις προτεσταντίζουσες θέσεις του Ιωάννη Καρυοφύλλη για τη Θεία Ευχαριστία, αλλά οι Ορθόδοξοι πατριάρχες ευνόησαν τον θεολογικό διάλογο με τους καθολικίζοντες Ανώμοτους της Αγγλίας (1716-1725) και προέτειναν με επιστολές τους (1718, 1724) ως βάση της ενώσεως την αποδοχή της «Ομολογίας» του πατριάρχη Ιεροσολύμων Δοσιθέου.

Ανάλογη υπήρξε η στάση της Ορθοδόξου Εκκλησίας και προς τους καθολικίζοντες Αγγλικανούς θεολόγους της «Κινήσεως της Οξφόρδης» κατά τον 19ο αι., αλλ' όχι και προς τους Λουθηρανούς ή προς τους Καλβινιστές, οι οποίοι συνέχιζαν την προσηλυτιστική δράση τους μεταξύ των Ορθοδόξων της Ανατολής. Οι σχέσεις λοιπόν της Ορθοδοξίας με τον Προτεσταντισμό κινήθηκαν στα πλαίσια των θεολογικών αντιπαραθέσεων και δεν παρεξέκλιναν στις βίαιες μεθόδους των σχέσεων της Ορθοδοξίας με τον Ρωμαιοκαθολικισμό μέχρι και τους νεότερους χρόνους.